악몽이 된 노벨상 수상작
비아그라가 등장하자 많은 고개 숙인 남성들이 환호한 것은 사실이다. 남성들의 5〜10퍼센트가 지속적인 발기부전으로 시달리고 있기 때문이다. 많은 나라에서 비아그라를 보험으로 처리할 수 없도록 규제하는 것도 의료보험비가 급등할 것으로 생각하기 때문이다. 그러나 이런 화려함 뒤에는 약물의 부작용이라는 방해꾼이 나타나기 시작했다.
우선 비아그라가 개인의 체질에 따라 차이를 보여 70퍼센트 정도만 효과를 나타낸다. 또한 여러 가지 부작용이 관찰되는데 두통, 안면홍조, 시각이상, 지속발기증, 갑작스런 혈압강하로 인한 졸도사망까지 보고되고 있다. 특히 심장병 환자는 비아그라 사용을 엄격히 금지한다. 이것은 대부분 심근경색과 같은 심장질환 환자들이 사망하기 때문이다.
사용량이 지나치게 많아 발기현상이 4시간 이상 지속되어 병원에 입원하는 경우도 있다고 한다. 이러한 지속 발기증은 즉시 치료하지 않으면 음경조직손상 및 발기력의 영구 상실을 가져온다고 권순경 박사는 적었다.
당연히 과학자들은 부작용이 없는 새로운 발기부전 치료제를 모색하기 시작했다. 이것은 기존의 약물이 정확히 어떻게 작용해 효과를 내는지 밝히는 연구를 토대로 한다. 이 과정을 이해해야만 새로운 약물의 구조를 설계하는데 큰 도움이 되기 때문이다.
이 분야에서 독보적인 성과를 거둔 것은 한국이다. 영국의 <네이처>지는 2003년 9월 4일자에 비아그라가 작용하는 원리를 원자수준에서 밝힌 <크리스탈지노믹스>의 연구 결과를 표지로 장식했다. 과학동아 강석기 기자의 글을 주로 참조한다.
먼저 발기가 일어나는 과정을 잠깐 살펴보자. 주로 시각이나 촉각으로 유발되는 성적 자극은 신경계를 타고 음경까지 전달된다. 음경은 스펀지 같은 음경해면체조직으로 이뤄져 있는데 평소에는 혈액이 많지 않아 조직이 부드러운 상태다.
그런데 발기(勃起)를 일으키라는 신경계의 명령을 받으면 동맥을 둘러싼 평활근이 이완하면서 동맥이 확장돼 피가 몰려들어온다. 반면에 피가 나가는 통로인 정맥이 막히면서 피가 음경을 빠져나가지 못한다. 그 결과 해면체조직을 가득 채우면서 음경이 커지고 동시에 딱딱해진다. 즉 발기가 되는 것이다.
그런데 임포(발기 신호가 와도 반응이 없는 사람을 영어로는 임포텐스(impotence)라 하고, 줄여서 ‘임포’라고 함)인 사람은 어떤 이유로 음경에서 나가는 정맥이 좁아지질 못한다. 그래서 들어오는 피의 양과 나가는 피의 양이 같아지고 때문에 해면조직에 피가 괴질 못한다. 새벽에 방광에 소변이 차거나 대변이 직장에 쌓이면서 음경정맥을 짓눌러 피의 유출이 적어지면서 음경발기가 일어나는 것도 같은 원리다.
비아그라가 부작용을 일으키는 이유도 밝혀졌다. 비아그라는 원래 1980년대 다국적 제약회사인 화이자사가 협심증 치료제로 개발된 것으로 발기효과는 이 약물의 부작용이라고 볼 수 있다.
그런데 전혀 동일하지 않은 것처럼 보이는 기관에서 동시에 효과가 나타난 것은 심장의 혈관에도 PDE5와 비슷한 PDE3란 효소가 있기 때문이다. 심장의 혈관을 이완시키는 명령을 전달하는 물질 역시 cGMP다. 심장의 혈관에서는 PDE3가 역할을 마친 cGMP를 분해한다. 따라서 PDE3의 작용을 차단시켜 cGMP의 농도를 높이면 심장의 관상동맥이 확장돼 협심증이 완화된다. 비아그라는 바로 PDE3에 달라붙어 그 기능을 억제하는 목적으로 개발된 약물로 협심증 치료로보다는 발기부전에 보다 탁월한 효과를 보인 것이다.
비아그라가 부작용을 일으키는 것은 비아그라의 목표인 PDE5뿐 아니라 이것과 구조가 비슷한 다른 효소들에도 작용하기 때문이다. 즉 PDE3에 작용해 심장의 혈관을 지나치게 이완시켜 저혈압이나 심장마비를 유발하고 PDE6에 붙어 시각 신호를 교란시켜 시각장애 등이 생기는 것이다. 따라서 이런 부작용을 최소화하려면 비슷한 구조를 갖는 효소들 중에서 특정 효소에만 아주 선택적으로 작용하는 약물을 설계하는 것이 최선이다. 이처럼 특정 질환의 원인이 되는 단백질의 3차원 구조를 기반으로 신약을 개발하는 과정을 ‘구조기반약물디자인’(SBDD, Structure-Based Drug Design)이라고 한다.
그러나 발기가 되지 않아 머리를 숙이는 남자에게 비아그라의 이런 부작용이 귀에 들어 올리는 만무이다. 부정적인 효과보다 긍정적인 효과를 보이는 사람이 생각보다 많기 때문이다. 그런데 1998년도 노벨상 수상자들의 연구가 궁극적으로 비아그라를 연구한 것이라는데 아이러니가 있다.
퍼치고트 박사는 1980년 신경전달물질인 아세틸콜린을 혈관에 투여할 때 서로 상반된 결과가 일어난다는 점을 발견했다. 혈관에 내피세포가 있으면 확장이 일어나고 내피세포를 벗겨내면 수축이 일어난 것이다. 그는 아세틸콜린이 내피세포로부터 혈관을 확장시키는 물질을 분비하기 때문에 이런 현상이 일어났다고 생각하고 이를 내피세포의존성 혈관확장인자(EDRF)라 명명했다.
이그나로 교수는 EDRF의 정체를 연구하던 중 1986년 퍼치고트 박사와 거의 동시에 별도의 연구에서 EDRF는 일산화질소와 동일한 물질임을 밝혀냈다. 뮤라드 교수는 1977년 심장의 관상동맥이 좁아져 가슴에 통증이 오는 병인 협심증을 연구하다 비슷한 결과를 얻었다. 협심증 치료제로 쓰이는 혈관확장제 니트로글리세린의 작용은 니트로글리세린에서 분리된 일산화질소의 역할이라는 점을 발견한 것이다.
그런데 그들의 논문은 비아그라를 개발한 화이자사로서는 악몽이 되었다는 것으로도 유명하다,
비아그라를 처음으로 시판했던 화이자사의 수익은 엄청났다. 한국에서도 의료용으로 비아그라의 경우 한 알에 수 만 원 씩에 판매되는 것을 감안하면 전 세계에서 판매되는 비아그라의 숫자는 상상할 수도 없이 엄청나기 때문이다. 그런데 비아그라가 일단 발매되기 시작하자 각지에서 경쟁회사들이 비아그라 특허의 일부분을 취소시키는 소송을 제기했다. 소송의 결과는 화이자사의 패배였다. 영국의 경우 비아그라의 특허는 발기저해물질인 PDE를 억제하는 모든 물질에 대한 것이 아니라 단지 실데나필에만 유효한다고 판결되었다. 즉 다른 제약회사들이 비아그라와 동일한 방식으로 작용하는 약품을 시장에 내놓을 수 있다는 것이다.
그런데 이 소송에서 결정적인 역할을 한 것이 바로 1998년 노벨상을 수상한 세 명의 학자들의 연구논문이다. 이들은 비아그라가 판매되기 이미 20년 전에 미세분자 형태의 일산화질소가 유기체의 전달물질로서 커다란 역할을 한다는 사실을 발표했는데 그것이 바로 비아그라의 핵심임은 물론이다. 노벨상 수상자들이 비아그라 자체로 엄청난 이득을 본 것은 아니지만 그들의 논문이 오히려 다국적 거대 제약회사의 탐욕을 막아냈다는 것은 신선하지 않을 수 없다. 그들은 자신의 부 축적 보다는 인류에게 보다 큰 기여를 했다. 사실 화이자에서 비아그라를 독점적으로 생산했다면 현재 한국에서의 판매도 불가능하고 비아그라의 값은 수십 배 비싸게 팔리고 있을지도 모른다.
놀라운 것은 1998년 노벨위원회에서 일산화질소가 생체신호전달물질이라는 사실을 밝힌 연구자들에게 생리의학상을 수여했는데 몬타나 박사가 제외된 것이다. EDRF의 존재를 처음 주장한 퍼티코트 박사, 니트로글리세린이 혈관확장 효과가 있다는 걸 발견한 미국 LA 캘리포니아대 루이스 이그나로 교수, 니트로글리세린이 몸속에서 일산화질소로 분해된다는 사실을 밝힌 미국 스탠퍼드대 퍼리드 무라드 교수가 수상자였는데 막상 이산화질소의 특성을 규명한 몬타나 박사는 수상자에서 제외되었다.
노벨상 수상자 선정에 문제점이 있다고 여러 번 지적되었는데 1998년의 경우도 이와 같은 구설수에 몰린 것이지만 남미의 살바도르인이 유럽왕족과 결혼한 것으로 많은 사람들의 부러움을 받은 것은 사실이다.
<고산병 치료제 비아그라>
2006년 산악인 박영석씨는 에베레스트 등반대 주치의로부터 동아제약의 발기부전 치료제 ‘자이데나’를 처방 받았다. 에베레스트 등반대 주치의에게 발기부전 치료제를 처방한 것은 고산병(高山病)에 즉효약이기 때문이다.
발기부전 치료제를 정력제로 남용하는 경우도 있지만 산악인들에게는 전혀 다른 기적의 약이다. 해발 5000m 이상에서는 폐로 가는 동맥의 혈압이 높아지면서 호흡이 가빠지고 답답해진다. 발기부전 치료제는 말초혈관에서 혈액이 빠지는 것을 막아 발기를 지속시킨다. 같은 원리로 폐 말초기관에 충분한 피를 보급해 혈압을 낮춰준다. 화이자는 ‘비아그라’를 폐 고혈압증 치료제로도 허가를 받아 ‘레바티오’란 이름으로 판매하고 있다.
1998년 노벨생리의학상을 수상한 루이스 이그나로(Louis Ignarro) 교수, 로버트 퍼치고트(Robert F. Furchgott) 박사, 그리고 텍사스 의대의 페리드 뮤라드(Ferid Murad) 교수의 수상 업적은 「신경전달물질로서 일산화질소(NO)의 역할에 대한 연구」이다. 한마디로 비아그라를 비롯한 각종 의약품은 일산화질소(NO)를 기본으로 하므로 이곳에서는 각종 의약 효과 등을 일산화질소(NO)를 기초로 설명한다.
일산화질소(NO)가 인체에 미치는 영향은 발기부전, 고산 등정뿐만 아니라 여러 가지이다. 이를 각 부분으로 나누어 설명한다.
① 뇌종양 환자 항암효과
발기부전 치료제가 뇌종양의 항암치료 효과를 높여준다는 연구도 발표되었다. 새로운 연구결과가 나오기도 했다. 미국 시더스 시나이 메디컬센터(Cedars-Sinai Medical Center)의 키스 블랙 박사팀에 따르면 발기부전치료제 레비트라(vardenafil)와 뇌종양 치료제를 병행 투여하면, 단독 투여했을 때보다 생존기간이 연장된다는 것이다. 또한 PDE5 저해제가 모세 혈관을 확장하는 브래디키닌(bradykinin)보다 더 오랫동안 혈액뇌종양장벽을 열고, 약물도 뇌 조직에 더 많이 수송시킨다고 알려진다.
② 폐성 고혈압
발기부전치료제인 비아그라의 혈관확장 효과가 유아들의 폐고혈압 재발을 줄여주고 집중치료실(Intensive care unit)에서 인공호흡기 사용을 경감시킨다고 발표했다. 또한 산화질소 흡입으로 효과를 보지 못한 환자들은 비아그라를 투여하고 24시간 후에는 다시 산화질소 흡입이 효과를 나타냈다. 특히 소아의 폐질환에 사용하면 호흡이 쉬워지고, 보행 속도는 빨라진다는 연구결과도 나왔다.
③ 항우울제 복용하는 여성의 성기능장애 개선
항우울제를 복용해 성기능 장애를 겪고 있는 여성 98명(평균연령 37세)을 대상으로 8주간 비아그라 또는 위약을 복용한 결과, 비아그라 파트 72%, 위약 파트 27%가 전반적인 성기능 개선이 나타났다는 연구이다.
프로작, 팍실 등 SSRI(선별세로토닌재흡수억제제 계열)의 항우울제는 행복감을 주는 신경전달물질 세로토닌의 증가를 가져오지만, 다른 신경전달물질 도파민의 방출을 감소시켜 오르가슴을 지연시킨다고 알려졌는데 오히려 성기능을 증진시킨다는 것이다.
④ 심장질환
비아그라가 울혈성 심부전이나 확장장애를 가진 환자에게 도움이 될 수 있다는 연구결과도 있다. 미국의 존스 홉킨스대학은 비아그라가 심장에 대한 호르몬(아드레날린)성 스트레스를 50% 감소시킨다고 발표했다.
⑤ 시차(時差) 적응
장거리 비행으로 인한 시차(時差) 부적응에도 효과가 있다는 연구결과다. 아르헨티나 국립대 연구진은 햄스터 수컷에 실데나필(비아그라 약효성분)을 소량 투여한 뒤 조명을 평소보다 6시간 일찍 끈 실험결과를 발표했다. 약을 투여받은 햄스터는 바뀐 시차에 맞춰 쳇바퀴를 돌렸다고 한다.
그러나 비아그라가 시차증이나 교대 근무를 하는 사람에게 도움이 될 수 있을 것으로 보이지만 동쪽 방향의 비행효과를 내게 한 상태에서 비행전 비아그라를 투여했을때만 햄스터가 시차에 잘 적응했다. 반면에 서쪽 방향의 비행효과가 나게 조작했을 때는 비아그라 투여가 시차증 개선을 하지 않는 것으로 나타났다.
⑥ 불임치료
발기부전 치료제는 자궁막이 너무 얇아 생기는 불임의 경우 비아그라를 투여하면, 그렇지 않은 그룹에 비해 수정란 착상과 임신 성공률이 각각 29%, 45% 더 높다고 알려진다.
⑦ 레이노 증후군
레이노 증후군은 추위 등에 의해 손가락이나 발가락의 미소 혈관에 경련이 발생하는 것이 특징인 증상으로, 최종적으로 혈액순환의 장애로 인한 청색증과 통증이 발생한다. 독일 가타드-쉐틀러 병원의 로날드 프라이박사는 레이노 증상이 심한 환자를 대상으로 비아그라를 투여함으로써 레이노 증상 발생빈도(35대 52회), 발생 기간(581대 1,046분), 증상 수치(2.2대 3.0)에서 효과가 있는 것으로 나타났다.
⑧ 기타 개선 효과
버지니아 커먼웰스대학의 연구팀은 비아그라가 유방암, 백혈병, 육종과 같은 암들의 치료를 위해 화학요법제가 투여된 환자들에게 발생하는 심장손상을 예방한다고 발표했다.
물론 일산화질소가 항상 인체에 이로운 역할을 하는 것은 아니다. 세균의 침입으로 일산화질소가 다량 만들어지면 혈관확장에 의해 혈압이 떨어져 쇼크가 발생할 수 있다. 이때는 일산화질소 생성 억제제를 투여해 혈압을 올린다. 일산화질소의 부작용은 방지할 수 있다는 뜻이다.
최근에는 ‘연탄가스’로 불리는 일산화탄소(CO)나 유독가스의 대명사인 황화수소(H2S)도 인체 내에 미량으로 존재하면서 신호전달물질로 작용한다는 연구 결과가 나오고 있다. 몸에 좋은 물질과 해로운 물질이 이분법처럼 나눠지는 것이 아니라 때와 장소에 따라 전혀 다른 작용을 할 수 있다는 것이 알려졌다. 생명체가 신비한 존재임을 또 다시 증명하는 사례라 볼 수 있다.
<여성용 비아그라>
남자들이 비아그라로 기세를 올리는데, 이를 여성이 먹으면 어떻게 될지 관심이 안 갈 수 없다. 여성 10명 중 3명 또는 4명이 리비도가 결핍되어 성욕 장애를 겪는다고 알려진다. 이에 화이자는 여성용 비아그라를 만들기 위해 ‘핑크 비아그라 프로젝트’를 가동했다. 3,000명을 대상으로 비아그라의 여성 성기능 장애 개선에 미치는 효과를 측정했는데 결과는 실패였다. 여성이 비아그라를 먹자 질로 흘러들어가는 혈액량은 많아졌으나 남성처럼 성적 요구가 일어나지 않았다. 이는 여성의 성욕은 매우 복잡한 요인에 영향을 받는다는 과거의 정설을 확인해 주는 것이다. 즉 여성의 성욕을 좌우하는 일차 기관은 생식기가 아닌 뇌라는 것이다.
그러자 학자들은 방향을 바꾸었다. 성욕이 줄어드는 여성을 위한 약을 개발하자는 것이다. 2015년 미국 FDA는 여성 성욕 장애 치료제인 ‘플리반세린’의 판매를 허가했다. 이 약은 원래 우울증 치료제였는데 임상 시험을 받던 일부 여성 지원자가 약을 먹은 뒤 성욕을 느꼈다는 결과가 나오자 곧 성욕 장애 치료제로 개발되었다.
문제는 이 약이 플라시보 효과를 보이는 가짜약 즉 위약과 비교해 볼 때 효능에 큰 차이가 없다는 지적으로 판매허가가 나지 않았다. 그러자 몇몇 여성 단체가 일종의 성차별이라며 항의하자 논란 끝에 FDA는 약에 대한 전문교육을 받은 의사와 약사만이 처방하고 조제한다는 조건으로 시판을 허가했다.
2016년 <미국의학협회저널>은 여성 6,000명을 대상으로 진행한 임상 시험 사례를 비교하여 분석한 결과 플리반세린을 먹은 그룹은 위약을 먹은 그룹과 비교해 볼 때 월별 성관계 횟수는 0.5회 정도 많았지만 부작용이 일어나는 빈도는 증상에 따라 1.6〜4.0배 정도 높게 나타났다. 따라서 여성의 성생활을 증진시키는 약에 대해서는 앞으로 많은 연구가 필요하다는 지적이다.
참고문헌 :
「파란색 다이아몬드의 마법 '비아그라'」, 우정헌, 사이언스타임스., 2008.09.09.
「비아그라, 시차증도 치료」, 윤철규, 뉴시스, 2007.5.22.
「비아그라 쓰임새 다양하네」, 이영완, 조선일보, 2007.5.30.
「1987년 살바도르 몬카다 박사의 일산화질소의 근육이완 효과 발견]」, 동아사이언스, 2015.08.09.
『위대하고 위험한 약 이야기』, 정진호, 푸른숲, 2017
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